De anticonceptiepil geeft een verhoogd tromboserisico. Uit studies is gebleken dat vrouwen die de pil nemen een 4 maal hogere kans op een trombose hebben dan vrouwen die de pil niet nemen. Voor de zogenaamde 3e generatiepil ligt de kans op een trombose nog hoge.
De pil veroorzaakt een lichte APC-resistentie (de klassieke APC-resistentie wordt veroorzaakt door Factor V Leiden) en een lichte proteïne S deficiëntie. Beide afwijkingen geven een verhoogde tromboseneiging. Vroeger werd het tromboserisico van de pil geweten aan de aanwezigheid van oestrogenen doch tegenwoordig is geweten dat ook de progestagenen een tromboserisico inhouden.
Over de combinatie van verschillende risicofactoren is nog niet alles bekend. Wel is bekend dat bij vrouwen met een Factor V Leiden, waarbij de kans op een trombose 6 maal hoger ligt dan bij personen die geen Factor V Leiden hebben, het nemen van de pil leidt tot een risicoverhoging van 40 maal. Dit is meer dan verwacht wordt van de beide risicofactoren afzonderlijk. Blijkbaar versterken ze elkaar.
Met het nemen van de pil moet dus worden opgepast wanneer men reeds andere risicofactoren voor trombose heeft zoals stollingsafwijkingen (zie trombofilie) of een voorgeschiedenis van tromboses. In bepaalde centra wordt de pil volledig afgeraden in dergelijke situaties. Patiënten die kort na het starten van de pil een trombose doormaken, mogen geen pil meer gebruiken gezien de kans hoog is dat dan opnieuw een trombose zou optreden. Indien toch voor de pil wordt besloten, dient gekozen te worden voor een zgn. tweede generatiepil en niet voor een derde generatiepil gezien bij deze laatste het tromboserisico nog hoger ligt.
Als een vrouw antistolling gebruikt vanwege een trombose kan ze wel de pil gebruiken omdat ze dan in principe beschermd is tegen het optreden van een nieuwe trombose. Toch mag men niet vergeten dat ook onder antistolling nog een kleine kans bestaat op een trombose.